ילידים יישבו את האזור במשך אלפי שנים ופיתחו מיתוסים ואגדות עם על ההרים ברכס הקסקייד. באגדות אלו היה הר סנט הלנס בעל המראה החינני (קודם להתפרצות של 1980) נערה יפהפייה שעל חסדיה רבו הר הוד והר אדמס. לבני השבטים הילידים היו שמות משלהם להרים ברכס, כולל "טהומה" (Tahoma), השם בשפת לשהוטסיד (Lushootseed) להר ריינייר, ו"לאוואלה- קלאופ" ("Louwala-Clough" – "הר מעשן") להר סנט הלנס.
בתחילת 1792 חקר ג'ורג' ונקובר את מפרץ פיוג'ט (Puget Sound) וכינה בשמות באנגלית את ההרים הגבוהים שראה. הר בייקר (Mount Baker) קרוי על שם ג'וזף בייקר (Joseph Baker), הקצין השלישי של ונקובר, אף שהאירופאי הראשון שראה את ההר היה מנואל קימפר (Manuel Quimper) שנתיים קודם לכן (1790). קימפר כינה את ההר "לה גראן מונטניה דל כרמלו" ("La gran Montaña del Carmelo" – ההר הגדול של הכרמל"). הר ריינייר קרוי על שם האדמירל פיטר ריינייר (Peter Rainier). מאוחר יותר ב-1792 הורה ונקובר לסגנו ויליאם רוברט ברוטון (William Robert Broughton) לחקור את חלקו התחתון של נהר הקולומביה. ברוטון הוא שנתן את השם הנוכחי להר הוד, על שמו של האדמירל סמיואל הוד (Samuel Hood) מהצי המלכותי הבריטי. את הר סנט הלנס ראה ונקובר במאי 1792, סמוך לשפך הנהר הקולומביה. ההר קרוי על שמו של הדיפלומט הבריטי אלין פיצהרברט, ברון סנט הלנס (Alleyne FitzHerbert, 1st Baron St Helens)
משלחת ונקובר לא נתנה שם לרכס ההרים שכלל פסגות אלו. ונקובר התייחס לרכס בפשטות כ"רכס מושלג מזרחי" ("eastern snowy range"). מגלי ארצות ספרדים שקדמו לו קראו לרכס "סיירה נבדס" (sierra nevadas – מילולית "הרים מושלגים").
משלחת לואיס וקלארק חצתה את רכס הקסקייד בשיט בנהר הקולומביה, שבמשך שנים רבות אחר כך הייתה הדרך המעשית היחידה לחצות חלק זה של הרכס. הם היו האירופאים הראשונים שראו את הר אדמס (Mount Adams), אבל הם חשבו שזהו הר סנט הלנס. מאוחר יותר כשראו את הר סנט הלנס הם חשבו שזהו הר ריינייר. במסעם חזרה אתרו לואיס וקלארק מרחוק הר גבוה מושלג אותו כינו הר ג'פרסון (Mount Jefferson) על שם מממן המשלחת, נשיא ארצות הברית תומאס ג'פרסון. לואיס וקלארק כינו את רכס הקסקייד "ההרים המערביים" ("Western Mountains").
משלחת לואיס וקלארק, ומתיישבים וסוחרים רבים שבאו בעקבותיהם, נתקלו במכשול האחרון במסעם באשדות הקסקיידס (Cascades Rapids) בקניון נהר הקולומביה. תוואי זה של הנהר אינו קיים יותר לאחר שהוצף ב-1934 על ידי המאגר שמאחורי סכר בונוויל (Bonneville Dam). תוך זמן קצר החלו הנוסעים בנהר לכנות את ההרים הגדולים המכוסים בשלג שחלשו על האשדות "הרים שליד האשדות" ("mountains by the cascades"), ואחר-כך קוצר שמם ל"אשדות", באנגלית קסקיידס ("Cascades"). העדות המוקדמת לשימוש בכינוי "רכס הקסקייד" הוא בכתביו של הבוטנאי דייוויד דאגלס (David Douglas; 1799-1834).
ב-1814 חיפש סוחר הפרוות אלכסנדר רוס (Alexander Ross; 1783-1856) שעבד עבור החברה הצפון מערבית נתיב בטוח לחציית ההרים. הוא חקר וחצה את הקסקיידס הצפוניים בין פורט אוקנוגן (Fort Okanogan) למפרץ פיוג'ט. הפרטים על הנתיב שבחר מעורפלים בדיווח שלו על המסע. הוא החל את החציה במסלול של הנהר מתאו (Methow River) בדרכו לתוך ההרים. ייתכן שהשתמש במעבר קסקייד (Cascade Pass) על מנת להגיע לנהר סקאגיט (Skagit River). רוס היה האירופאי הראשון שחקר את אזור הנהר מתאו, וכנראה הראשון שחקר את הנהר סטהקין (Stehekin River) ואזור ברידג' קריק (Bridge Creek). בשל הקושי לחצות את הקסקיידס הצפוניים והאוכלוסייה הקטנה של בונים קנדיים בהם, ביצעו חברות הסחר בפרוות מעט מסעות מחקר לתוך ההרים צפונית לנהר קולומביה לאחר מסעו של רוס.
מסעות מחקר והתיישבות של אמריקנים ממוצא אירופאי הואצו לאחר שחברת מפרץ הדסון הקימה תחנת מסחר גדולה בפורט ונקובר (Fort Vancouver) בסמוך לפורטלנד של ימינו. מבסיס זה יצאו קבוצות של ציידי פרוות לכל רחבי הקסקיידס בחיפוש אחר בונים וחיות פרווה אחרות. לדוגמה, תוך שימוש בנתיב המכונה שביל סיסקיו (Siskiyou Trail) היו ציידי הפרוות של חברת מפרץ הדסון לאירופאים הראשונים שחקרו את דרום רכס הקסקייד בשנות ה-20 וה-30 של המאה ה-19, תוך מיפוי נתיבים שעברו בסמוך לקרייטר לייק, הר מקלוכלין (Mount McLoughlin), הר הגעש מדיסין לייק (Medicine Lake Volcano), הר שסטה והר לאסן.
במהלך ההיסטוריה המדינית באזור הפסיפיק נורת' ווסט הוצע קו הרכס של רכס הקסקייד כגבול ליישוב סכסוך אורגון (Oregon Dispute) של 1846. ממשלת ארצות הברית דחתה את ההצעה ועמדה על כך שהגבול יקבע בקו הרוחב 49 החוצה את הרכס צפונית להר בייקר. במשך כל תקופה זו של הסכסוך ועד הקמת מושבת הכתר של קולומביה הבריטית ב-1858 עבר הנתיב העיקרי המכונה "York Factory Express" בין המרכז של חברת מפרץ הדסון בתחנת המסחר יורק (York Factory) שעל מפרץ הדסון לפורט ונקובר לאורך הנהר אוקנוגן לאורך השוליים המזרחיים של רכס הקסקייד ודרך נהר הקולומביה חצה את הרכס. מעברים דרך הרכס עצמו כמעט שלא היו ידועים והשתמשו בהם מעט. במעבר נאצ'ס (Naches Pass) השתמשו על מנת להעביר בקר וסוסים לפורט ניסקואלי (Fort Nisqually). הסוחרים של חברת מפרץ הדסון השתמשו גם במעבר יקימה (Yakima Pass).
התיישבות של אמריקנים ממוצא אירופאי על מדרונות רכס הרי החוף החלה רק בתחילת שנות ה-40 של המאה ה-19, בתחילה בצורה שולית. לאחר שנחתם הסכם אורגון התגבר זרם המתיישבים שהגיעו דרך שביל אורגון ונחקרו ויושבו המעברים והעמקים הנידחים של מדינת וושינגטון של ימינו, וזמן קצר אחר כך הגיעה הרכבת. אף שכיום חוצים את הרכס כמה כבישים ומסילות ברזל, ובעשורים האחרונים התגברה חטיבת העצים במורדות התחתונים של הרכס, נשארו חלקים גדולים של הרכס אזורי בר אלפיני עוינים. מרבית המחצית הצפונית של רכס הקסקייד, מהר ריינייר צפונה, הם שמורות טבע, כדוגמת הפארקים המנוהלים על ידי שירות הפארקים הלאומיים של ארצות הברית, פארקים פרובינציאליים קנדיים (כדוגמת הפארק הפרובינציאלי א. ק. מנינג (E.C. Manning Provincial Park)) או צורות אחרות של אזור טבע מוגן.
ההיסטוריה של הצד הקנדי של הרכס כוללת את הבהלה לזהב של קניון פרייזר (Fraser Canyon Gold Rush) בשנים 1858-60 ודרך קאריבו (Cariboo Road) הידועה, כמו גם הנתיב הישן של חברת מפרץ הדסון הקרוי שביל דיודני (Dewdney Trail), שהוביל אל פנים הארץ, ודרכים נוספות שקישרו את המזרח לעמקי הנהרות סימילקמין (Similkameen River) ואוקנגן (Okanagan River).
הקו הראשי הדרומי של מסילת הברזל הפסיפית של קנדה (Canadian Pacific Railway) חדר לרכס דרך המעברים של נהר הקוקיהלה (Coquihalla River), באחד הנתיבים התלולים והמושלגים ביותר שבכל הקורדילירה הפסיפית. מסילת הברזל ומנהרות אותלו (Othello Tunnels) בסמוך לעיירה הופ (Hope), שהוצאו משימוש, הם יעדי נופש תיירותיים, לטיולים ומסעות אופניים. המעבר משמש כיום את כביש 5 של קולומביה הבריטית, מגה פרויקט שנבנה כחלק מהשגשוג הכלכלי של אקספו 86, תערוכה העולמית שנערכה בוונקובר, שכיום הוא הנתיב הראשי מהחוף לתוככי קולומביה הבריטית. קודם לכן עבר הנתיב דרך קניון פרייזר (Fraser Canyon) שממערב למעבר, או דרך מעבר אליסון (Allison Pass) ופארק מנינג לאורך כביש 3 של קולומביה הבריטית מדרום, סמוך לגבול.
דרך בארלו (Barlow Road) היה הנתיב היבשתי הראשון שעבר דרך רכס שבו השתמשו המתיישבים האמריקנים. הדרך נסללה ב-1845, והיוותה את הצלע היבשתית האחרונה בשביל אורגון (קודם לכן נאלצו המתיישבים לשוט במורד האשדות הבוגדניים של נהר הקולומביה). דרך בארלו נפרדה מהקולומביה בנהר הוד, עברה ליד המדרון הדרומי של הר הוד, והסתיימה באורגון סיטי. כיום מוצב שם השלט "סוף שביל אורגון". הדרך נבנתה כדרך אגרה, מכל קרון שעבר גבו 5 דולר, והיא הייתה הצלחה גדולה.
בנוסף נקבע מסלול נוסף, שביל אפלגייט (Applegate Trail) שנועד לחסוך מהמתיישבים את השיט במורד הקולומביה. שביל אפלגייט השתמש בחלק מהנתיב של שביל קליפורניה, עד צפון מרכז נבדה. משום פנה שביל אפלגייט צפון מערב לתוך צפון קליפורניה, והמשיך בכיוון צפון מערב כלפי העיירה אשלנד של ימינו. משום יכלו המתיישבים לנוע צפונה לאורך שביל סיסקיו לתוך עמק וילאמט (Willamette Valley).
למעט ההתפרצות ב-1915 של הר לאסן המרוחק בצפון קליפורניה היה הרכס שקט למשך למעלה ממאה שנים. ואז ב-18 במאי 1980 שברה ההתפרצות הדרמטית של הר סנט הלנס הבלתי מוכר את הדממה הממושכת והסבה את תשומת לב העולם אל הרכס. גאולוגים חששו שההתפרצות של סנט הלנס היא סימן שהרי הגעש הרדומים מזה זמן רב של רכס הקסקייד יהפכו פעילים שוב, כמו בתקופה שבין 1800 ל-1857 שבה התפרצו שמונה הרי געש. אף הר געש לא התפרץ מאז סנט הלנס, אבל אמצעי זהירות ננקטים בכל מקרה, כדוגמת מערכת ההתרעה כנגד להארים שמקורם בהר הגעש ריינייר.